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1、 纯化水和注射用水循环系统的配置功能及应用要点

• 材质与制作

纯化水、注射用水的贮存与分配系统分别由贮罐、卫生泵、阀门、输送管道、用水点及电控等组成。其所用材料应无毒、耐腐蚀；不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的设备设施表面应当平整、光洁、易清洗、易消毒以及耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。如果满足这些要求，需涉及到材质、焊接、焊缝检查和处理、抛光、打压、脱脂、酸洗、钝化、安装等工序。

1.1.1 材质及焊接

凡是与物料或药液直接接触部位的罐体、管路、循环泵、阀件等采用不锈钢316L材质；为节省投资，纯化水管路可采用不锈钢304材质；阀隔膜片的材质采用无毒、无溶解性、可耐高温150 ℃的聚四氟乙烯/乙丙橡胶，其密封性能好，经久耐用。均须提供相应的材质报告单。

要求焊接采用自熔自动双面轨迹氩弧焊接，对接管材自溶焊接，可避免焊丝材料的不纯；内外表面惰性气体保护自动焊接，对焊透度、焊口的同心度、保护气体的使用适宜度、焊缝的异物和夹沙杂质等指标均有较好的控制。

1.1.2 不锈钢管道与罐体的外表处理与打压

对贮罐或保温层的外壳，上、下两端封头外表面与物料不直接接触的管配件，零部件的外表面打磨、抛光做到平滑、光洁无毛刺，Ra=0.8 um，也可作亚光处理。

打压试验：系统分别用压缩空气和水打压，试验压力均为0.3 Mpa，满足工作压力1.5倍的规定，无渗漏为合格。

1.1.3 不锈钢管道与罐体的清洗、钝化、消毒处理

罐体、管路内壁均要进行电抛光、清洗并做钝化处理，使其表面形成氧化铬保护层，增强防腐蚀的能力，表面粗糙度Ra＜0.5 μm 。

不锈钢管道与罐体的清洗、钝化、消毒处理大致可分为纯水循环预冲洗?碱液循环清洗?纯化水冲洗?钝化?纯化水再次冲洗?排放?纯蒸汽消毒等步骤。

纯化水循环预冲洗：在储液罐中注入足够的常温纯化水。用泵加以循环,15 min后打开排水阀。边循环边排放(在开泵之前必须确保阀门开启正确)；

碱液循环清洗：准备氢氧化钠纯试剂，加入热水(温度不低于70^cC)配制成1%体积浓度的碱液，用泵加以循环，时间不少于30 min，然后排放。

纯化水冲洗:将纯化水加入储罐，启动水泵，打开排水阀排放,排放时间不少于30 min，直到各出水点的电阻率与罐中水的电阻率一致。初始冲洗用常温纯化水冲洗,时间不少于5 min。

钝化：?用纯化水及化学纯硝酸配制8%的酸液，在49～52^cC的温度下循环60 min后排放；?或者用3%氢氟酸，20%硝酸，77%纯化水配制溶液,溶液温度在25～35^cC，循环处理10～20 min，然后排放。

纯化水再次冲洗：再次冲洗,直到进口和出口纯化水的电阻率一致。

纯蒸汽消毒：将纯蒸汽通入整个不锈钢管道系统中，每个使用点冲洗不少于15 min。

1.2 用水贮罐

1.2.1 纯化水贮罐

利用使用过的旧罐，做抛光钝化，罐内回水进口加装清洗球，更换循环泵和呼吸器过滤芯，经过管路改造，具有纯蒸汽灭菌的功能。

1.2.2 注射用水贮罐

注射用水贮罐其容积由多效蒸馏水机的产水量和工艺使用要求确定，根据需求设计制作的贮罐，设有清洗球及其进水口、纯蒸汽进出口、注射用水入口、出水口、回水口、呼吸器口、人孔、取样口、排放口、灯视镜、安全阀等装置。

设置注射用水罐，以调控系统用水的峰谷，具有自动控制加热、70 ℃恒温循环保温、在位清洗和121 ℃纯蒸汽灭菌等功能。同时具有温度、压力、液位、电导的自动显示和控制系统。

1.2.3 其他

贮罐循环回水口设置不锈钢清洗球喷洒洗涤装置，清洗球的安装位置和数量以做试验的实际效果为依据，保持罐内清洗覆盖面的完整和罐顶部及四周的湿润，与贮水的部分一致，有助于降低腐蚀，阻止生物膜的形成，并可提高热消毒和化学消毒处理过程的完整性。贮罐的通气口安装不易脱落纤维的、疏水性好的除菌过滤呼吸器(选用0.22 um聚四氟乙烯材质)，以补偿由于水位改变引起的压力变化，避免罐外空气的吸入而对系统产生的污染。过滤器可耐受121 ℃蒸汽灭菌的温度。选用垂直式贮罐，死水容积相对于水平式贮罐小，罐顶喷淋球设计更为简单，喷淋覆盖面较之为好，并且立式贮罐占地面积小。注重罐体保温层的设计，尽量采用外套上、下两端封头保温(有些制造厂商为制作方便降低成本，立式罐上封头不作保温)，减小因保温欠缺而增大的热能损失。

• 卫生级循环管路

卫生级循环管路具有输送与定期清洁、灭菌的功能。一是为使用点循环输送纯化水、注射用水以及输送纯蒸汽；为使用点的配液罐、培养罐等设备清洗和消毒灭菌服务。二是贮水罐与输送管道自身的清洗与消毒灭菌。

1.3.1 循环管路的连接

系统设计为串联循环，分别的独立系统，即贮罐和各使用点构成的循环回路。管路连接尽量采用以焊接为主，不锈钢卫生快卡连接为辅的方式。法兰连接慎用，不使用螺纹连接。尽可能地减少了弯头和焊缝，采用惰性气体保护自动焊接。管路的设计和安装避免死角和盲管(盲管是指长度对直径的比值超过6倍的管路死头部分)，将死水段减至最少或彻底消除，便于清洁和灭菌。在管路中不使用球阀或其他不利于控制微生物污染的阀门；系统使用卫生级隔膜阀、隔膜真空压力表、隔膜温度计和安全阀等。

1.3.2 管路坡度及安装排放阀门

管路安装设置坡度，一般坡度为1‰～3‰，并设置最低点排放口，以便系统在必要时能够完全排空。在排放管路处设置安装单向阀、水封，排放管路末端加装阀门，在入下水道排放完毕时可关闭，防止和杜绝污物倒灌。总之，尽可能避免明沟排放，有效地防止了系统的污染。系统设置有取样点。

1.3.3 系统管路打压试漏、保温与安装

对安装管路均进行了打压试漏，杜绝跑冒滴漏现象；管路物料密闭输送循环，确保在任何时间内水系统相对于外界大气的正压力。

凡是蒸汽灭菌管路系统即：注射用水管路和纯化水管路均制做保温层，洁净区管道的保温外层采用不锈钢套管。纯化水制做保温层，主要是为防止夏季管路外壁结露及凝水滴到楼板上渗水潮湿而滋生细菌；同时也是纯化水管路蒸汽灭菌时保温的需要，且节能降耗。管路设计安装要考虑热膨胀和冷收缩；在安装时，尽可能考虑到将日后的维护检修在生产区外部进行。主要固定管道须标明管内物料的名称、流向。

• 循环水泵

选配进口卫生级循环泵，其流量满足使用需求，具有较高的扬程，使流体输送足以克服管道的阻力，保证物料流速；纯化水、注射用水循环系统有较高的流速(＞2 m/s)，有效地控制了管内壁上微生物膜的生成。循环水泵出水口采取45 度角，使泵内上部不存在气隙，在一定的气蚀条件下水泵也可以正常运转。水泵处在供水系统的低点，其排泄装置允许系统完全排净。注射用水泵能耐受高温循环运行和121 ℃以上的纯蒸汽灭菌。

1.5 注射用水热与冷交换器

1.5.1 加热交换器

注射用水循环系统为70 ℃保温循环，采用在罐外回水管路处设加热装置的交换方式。加热交换器通常有电加热或蒸汽加热方式，回水处设温度计，回水温度不低于70 ℃，使注射用水系统始终处于巴氏消毒状态，以控制系统微生物的生长。采用电加热自动控制方式较蒸汽加热结构简单，便于控制。电加热管和注射用水接触的金属外套均为316Ｌ不锈钢材质，加热交换器端口为法兰连接，便于维护和检修。设计的电功率合理匹配，尽量减小加热器的热惯性冲击，以利于温度控制的精度与节能。加热交换器的设计，应便于在必要时可完全将其内积水排空。

1.5.2 冷却交换器

注射用水使用点温度根据生产工艺的需要，设置冷却交换器降温，尽量安装在靠近使用点处。根据要求来调节水的温度，可将较高的水温降至工艺用水的温度，如40 ℃以下。冷却器以采用双管板式结构为佳，以提高系统的安全性；设计应考虑便于冷却交换器的泄漏检测和水垢清洁。

2、 工艺用水输送系统的清洗与灭菌

根据GMP的要求，对工艺用水输送设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

2.1输送系统的清洗

输送系统常见的清洁方法为预洗、精洗及最终淋洗三个步骤，可用碳酸氢钠和氢氧化钠作清洁剂，其易溶于水，易在清洁过程中被水淋洗掉。定期对系统内壁的沉淀物进行清洗；利用纯化水清洗，必要时用注射用水作最终的冲洗。

选择合适的清洁剂尤为重要，根据其本身的化学性质、去污能力、实验室的评估及以往清洗的经验来确定清洁剂的类型。

2.2输送系统的灭菌

纯化水设备和分配系统灭菌的方法有巴氏消毒、紫外线消毒、臭氧消毒、蒸汽消毒等；在纯化水系统的使用回路使用巴氏消毒程序通常为80 ℃以上2 h。注射用水的分配系统主要是纯蒸汽消毒灭菌。在此次改建纯化水分配系统中采用纯蒸汽消毒灭菌的方式。

2.2.1 纯蒸汽灭菌系统

蒸汽灭菌系统的罐体、管路及部件按压力容器规范的要求设计。灭菌系统按要求安装有进蒸汽调压阀、压力安全装置、压力和温度显示及控制装置等。同时设有在线纯蒸汽灭菌的功能，定期对后序设备(如配液罐、反应器等以及纯化水和注射用水系统的贮罐及管路、泵、阀等连接的所有设备和器件)进行消毒灭菌，控制微生物的滋生和污染。利用原有多效蒸馏水机的一效蒸馏柱输出的纯蒸汽，即在一效通往二效的纯蒸汽管路上连接一个支管并加装隔膜阀用于灭菌时纯蒸汽的输出；另加装一个隔膜阀控制通向二效的纯蒸汽，两阀门开、关互锁，使用纯蒸汽灭菌时开启灭菌阀，关闭通往二效蒸馏柱的纯蒸汽阀，届时暂不产注射用水。利用原有的多效蒸馏水机一效输出，解决了系统纯蒸汽在线灭菌的技术问题。灭菌后使用注射用水冲洗，将系统内的细菌残存物等清除出系统之外。纯化水罐及循环管路具有纯蒸汽灭菌功能，并需定期消毒。

2.2.2 蒸汽灭菌注意事项

⑴系统纯蒸汽灭菌时须注意空气及蒸汽冷凝水的排放，否则将影响灭菌温度达标，还会使灭活的微生物残存物留在系统内而导致灭菌不彻底。单独设置蒸汽灭菌时的排放管路，可与液体排放分开。为达到节能目的，在排放管路上采用质量好的进口疏水器和单向阀，使管路排放通畅。排放管路末端加装阀门，以便排放完毕及时关闭，克服“反顶”现象，防止污物从排放管路倒灌进入系统。

⑵高温灭菌完毕，系统在冷却过程中会出现负压，故要适时打开罐体除菌过滤呼吸器的控制阀门(纯蒸汽灭菌时，因保压需求此阀是关闭的)及时通入洁净的压缩空气或氮气，使系统内保持正压工作。这样，既防止产生负压所致外界空气的进入而造成系统染菌的现象，又防止了罐体嘬瘪变形而产生安全隐患。

⑶呼吸过滤器采用夹套蒸汽加热的滤壳或电加热的滤壳能实现在线灭菌。

3、 制药用水的监测与控制

应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。首先要定期监测微生物学指标；另外要在特定的监测部位安装在线监控装置。对系统各有关部位取样检验，确保整个系统始终达标运行。

3.1纯化水系统的监测控制

纯化水系统按照设计要求正常运行后记录日常操作的参数，对各个环节如活性炭的消毒情况、贮水罐充水和放水的时间、各用水点及贮罐进出口的温度、电导率等进行监测。石英砂及活性炭过滤器分别用于初滤，而活性炭吸附容量大，在吸附水中余氯、有机物、气味、色泽的同时，使自身也成了微生物滋生的场所，故在活性炭柱设巴氏消毒装置非常必要。注意监测并定期对活性炭柱进行巴氏消毒处理。一是杀灭微生物；二是再生，巴氏消毒使活性炭发生了解吸附作用，经反冲清洗后增强了其处理能力；还可适当提高水的流速、检测吸附能力以及定期更换活性炭等措施，提高活性炭系统的控制能力。通常80 ℃以上消毒1 h便可有效地控制微生物污染。另外，通过对活性炭过滤器的进出口压力降进行监测，确定过滤器堵塞状况。注意反冲洗周期和时间的设定、以及活性炭的更换周期。

纯化水系统使用紫外线灯灭菌时的最佳波长为255 nm,紫外线灯在使用过程中会逐渐老化，要监测注意更换。紫外线灯后装有0.22 μm的过滤器，以去除被杀死的细菌及颗粒，过滤器要定期清洗和灭菌，定期检查和更换。在纯化水的下游部分只能使用隔膜阀。

3.2注射用水系统的监测控制

注射用水系统采用在线电导率测试，选用质量好的两位三通阀和电导控制仪，将合格的注射用水注进贮罐，当其温度低于85 ℃或电导率大于1 μｓ/ cm，将视为不合格则自动排放至废水装置，保证了注射用水的质量和安全。注意监测使用点和回水总管的水温、电导率、热原及微生物指标。注射用水系统对微生物和细菌内毒素的控制比纯化水更加严格，注射用水细菌内毒素＜0.25 EU/ml；微生物测试的结果＜10 CFU／100 ml；电导率＜1 μs/cm；

总有机碳(TOC)指标＜0.5 mg/L。另外，要注意监测注射用水的冷却交换器不能有泄漏，否则会导致注射用水被污染。

3.3贮罐的监测控制

⑴贮罐呼吸器的上方易产生冷凝水而导致微生物生长，还会发生积水堵塞现象，致使水泵运行所产生的负压有可能导致贮罐被吸瘪的严重后果；如贮罐出现负压，还将导致用水点的水不能放出，外界空气还会通过用水点进入系统，造成整个系统的污染。因此，要注意对呼吸器上方产生冷凝水的监测，用吹气的方法，防止产生或消除冷凝水。要注意对贮罐内压力的监测和对贮罐上安装的通气过滤器进行完整性检测，定期清洁、灭菌或更换。

⑵采用自动控制充氮气的方法，将贮罐自动冲入除菌过滤的氮气，始终保持贮罐内维持微小的正压，既可防止水中氧含量的升高，又可防止二氧化碳进入贮罐和微生物的污染。

⑶对用水贮罐的水位和注射用水循环保温的温度进行监测与自动控制。

3.4整个系统清洁的监测控制

对整个系统清洗的周期、洗涤用水的水质、洗涤时水的压力、流量、水温、水量、洗涤时间等需要进行监测；对整个系统洗涤的次数、所用清洁剂的名称、浓度和用量也需要进行监测；对冲洗水的质量、压力、流量、水温、水量、冲洗时间等要进行监测；还需要对冲洗的次数、冲洗的排水方法等进行监测。

冲洗完毕取样检测，直到进、出口纯化水或注射用水的电导率、pH值完全一致。在清洁过程中若使用清洁剂，还须进行清洁剂残留物的测试以及微生物的测试等。清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以利于有效防止污染和交叉污染。

3.5灭菌的监测控制

对纯蒸汽的进汽压力进行监测和控制，蒸汽压力的调节利用进口比例调节阀，当压力高时，则阀门开启度小；压力低时，则阀门开启度大；从而使进入设备的纯蒸汽压力自动稳定。

系统中因空气或排放管道积聚冷凝水时可能会造成冷点，远离汽源的部位、管路末端、系统中位置低的地方以及过滤器滤芯等处是可能造成冷点的位置，要进行重点监测。通过延长灭菌的时间、分步灭菌或改变通蒸汽的途径、对疏水器或排放点保温的办法减少冷点。对可能的冷点处设置温度监测探头，从这个冷点来控制灭菌的程序,确保灭菌的效果达到要求。做灭菌釜内热分布的检测及热穿透的性能试验；适时可做严于灭菌程序的挑战性试验，确保实际使用中的符合性和适用性。在灭菌过程中对时间、温度、压力作全过程的监测和记录。

3.6仪器仪表的监测

定期检测校验控制仪表或传感器的压力、流速、温度、电导率、有机碳、pH值等，确保其准确可靠性，有明显的标识并标明其校准有效期。

3.7取样的监测控制

增加取样点，分段进行系统验证确认，应通过不同点样品的化学或微生物检验来证实每一步处理的作用和效果。取样方案含取样位置及要求、检验方法、限度或标准的细节内容。应取样于各个取样点，尤其是系统的各个使用点。监测取样阀取样前的灭菌状况，设置专门的取样阀，如果取样要求作内毒素或热源检查，取样管和取样阀在使用前都要进行清洗、灭菌和除热原处理。可用纯蒸汽汽流冲洗灭菌，在取样阀处接温度表或探头，监测纯蒸汽冲洗灭菌的温度，并根据验证结果确定灭菌的时间。杜绝取样时的污染。

一个合格的工艺用水系统涉及到设计、安装、运行、验证、监测、管理等内容，在实施的过程中每个环节都很重要，要做好其确认、验证工作。尤其在改建安装过程中，要深入现场按GMP的要求监控，如出现差错，以后再调整则很困难。对工艺用水系统各单元环节的水质要定期监测控制并有检验记录，制定出运行参数、清洁/消毒规程及其频率。定期对系统及其过滤器等装置按照操作规程进行清洗消毒，并有相关记录。过滤器要经定期检查和完整性检测合格后更换。要注意人员培训和运行管理；还要加强运行后的维护保养与检修。按要求做好后验证工作，系统有明显的状态标识，技术文件资料完整。确保医用制药用水达到规定的质量标准，为医学科研和生产服务。

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